ジカウイルス用mRNAワクチンの明細書の翻訳

明細書詳細

• Title：ZIKA VIRUS RNA VACCINES
• PCT Publication No. : WO2019055807A1
• Publication date : 2019-03-21
• Applicant : MODERNATX,INC
• Espacenetの該当明細書へのリンク　（pdfはこちら）

原文

BACKGROUND

Zika virus (ZIKV) was identified in 1947 from a sentinel Rhesus monkey in the Zika Forest of Uganda. Historically, ZIKV circulated between Aedes species mosquitoes, non- human primates in the jungle, and episodically spilled into human populations in Africa and parts of Southeast Asia. Infection was associated with a mild, self-limiting febrile illness characterized by headache, rash, conjunctivitis, myalgia, and arthralgia. Since 2010, and especially in the context of its spread and dissemination to countries of the Western Hemisphere, more severe clinical consequences have been observed. Infection of fetuses in utero during pregnancy, particularly during the first and second trimesters, has been associated with placental insufficiency and congenital malformations including cerebral calcifications, microcephaly, and miscarriage. In adults, ZIKV infection is linked to an increased incidence of Guillain-Barre syndrome (GBS), an autoimmune disease characterized by paralysis and polyneuropathy. In addition to mosquito and in utero transmission, sexual transmission of ZIKV has been described from men-to-women, men-to-men, and women-to- men. Persistent ZIKV infection can occur, as viral RNA has been detected in semen, sperm, and vaginal secretions up to 6 months following infection. Thus, ZIKV is now a global disease with locally-acquired and travel-associated transmission through multiple routes in the Americas, Africa, and Asia. The emergence of ZIKV infection has prompted a global effort to develop safe and effective vaccines.

訳文（段落番号は省略）

【背景技術】
　ジカウイルス（ＺＩＫＶ）は、１９４７年にウガンダのジカ森でセンチネルアカゲザルから同定された。歴史的に、ＺＩＫＶはヤブカ属（Ａｅｄｅｓ）種の蚊とジャングルの非ヒト霊長類の間で循環し、アフリカおよび東南アジアの一部のヒト集団に偶発的に流入した。感染には、頭痛、発疹、結膜炎、筋肉痛および関節痛を特徴とする軽度の自然治癒性の発熱性疾患が伴った。２０１０年より、特に西半球の国々へのジカウイルスの拡散および伝播に関して、より深刻な臨床結果が認められた。妊娠中、とりわけ第１三半期および第２三半期中の子宮内での胎児の感染は、脳内石灰化、小頭症および流産を含む胎盤機能不全および先天奇形に関連している。成人では、ＺＩＫＶ感染症は、麻痺および多発ニューロパチーを特徴とする自己免疫疾患であるギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）の発生率の上昇と関連づけられる。蚊による感染および子宮内感染に加えて、ＺＩＫＶの性行為感染が、男性から女性、男性から男性、および女性から男性で示されている。感染後最長で６ヶ月、精液、精子、および膣分泌物中にウイルスＲＮＡが検出されていることから、持続性のＺＩＫＶ感染症が生じる恐れがある。このように、ＺＩＫＶは今や、南北アメリカ、アフリカ、およびアジアにおいて、複数の経路を介した地域感染および旅行関連感染を伴う全世界的な疾患である。ＺＩＫＶ感染症の出現により、安全で有効なワクチンの開発のための全世界的な取り組みが促進されている。

Zika virus (ZIKV) was identified in 1947 from a sentinel Rhesus monkey in the Zika Forest of Uganda.

ジカウイルス（ＺＩＫＶ）は、１９４７年にウガンダのジカ森でセンチネルアカゲザルから同定された。

In addition to mosquito and in utero transmission, sexual transmission of ZIKV has been described from men-to-women, men-to-men, and women-to- men.

蚊による感染および子宮内感染に加えて、ＺＩＫＶの性行為感染が、男性から女性、男性から男性、および女性から男性で示されている。

SUMMARY
Experimental results provided herein demonstrate an unexpected improvement in efficacy with Zika virus (ZIKV) RNA vaccines encoding a Japanese encephalitis virus (JEV) signal peptide fused to a ZIKV prME protein. As shown in the Examples, the ZIKV mRNA vaccine encoding a JEV signal peptide fused to prME unexpectedly provided sterilizing immunity in non-human primates at a 20-fold lower dose relative to a ZIKV mRNA vaccine encoding a IgE signal peptide fused to prME.

【発明の概要】
　本明細書にて提供される実験結果は、ＺＩＫＶ　ｐｒＭＥタンパク質に融合した日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）シグナルペプチドをコードするジカウイルス（ＺＩＫＶ）ＲＮＡワクチンによる、有効率の予期せぬ向上を示す。実施例に示すように、ｐｒＭＥに融合したＪＥＶシグナルペプチドをコードするＺＩＫＶ　ｍＲＮＡワクチンは、意外にも、ｐｒＭＥに融合したＩｇＥシグナルペプチドをコードするＺＩＫＶ　ｍＲＮＡワクチンと比較して２０倍低い用量で、非ヒト霊長類における殺菌免疫（ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ）をもたらした。

2021/08/19 追記：

本記事に「失活免疫」「失活化免疫」がよいのでは、とコメントを頂きました。ウイルスの毒性をなくす＝失活させる抗体、ですので「殺菌免疫」よりも適切な訳語ではないかと思います。

Provided herein, in some embodiments, are ZIKV ribonucleic acid (RNA) vaccines (e.g., mRNA vaccines) comprising a 5′ untranslated region (UTR), an open reading frame (ORF) encoding a JEV signal peptide fused to a ZIKV prME protein, and a 3′ UTR. In some embodiments, the ZIKV RNA vaccines comprise a polyA tail.

　本明細書において、いくつかの実施形態では、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、ＺＩＫＶ　ｐｒＭＥタンパク質に融合したＪＥＶシグナルペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）および３’ＵＴＲを含むＺＩＫＶリボ核酸（ＲＮＡ）ワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン）が提供される。いくつかの実施形態では、ＺＩＫＶ　ＲＮＡワクチンは、ポリＡ尾部を含む。

EXAMPLES

Non-human primates (n=5) were immunized intramuscularly (IM) with a vaccine composition comprising mRNA encoding either an IgE signal peptide fused to a ZIKV prME antigen (mRNA- 1325, SEQ ID NO:X) (a single 200 μg dose, or a 10 μg, 50 μg or 200 μg dose followed by an equivalent boost at week 4, or a JEV signal peptide fused to a ZIKV prME antigen (mRNA-1893, SEQ ID NO:X) (a 10 μg followed by an equivalent boost at week 4). Animals were challenged at week 8 with 1000 focus-forming units (FFU) of Zika virus. Serum was collected 3, 4, 5, 6 and 7 days post challenge. The data in FIG. 1 shows that while a single 200 μg dose of the mRNA-1325 vaccine conferred nearly complete protection, the mRNA-1893 vaccine unexpectedly provided sterilizing immunity at a 20 fold lower dose. Neutralizing antibody titers (EC50 fold change relative to week 8) are shown in FIG. 2.

【実施例】

　非ヒト霊長類（ｎ＝５）を、ＺＩＫＶ　ｐｒＭＥ抗原に融合したＩｇＥシグナルペプチド（ｍＲＮＡ－１３２５、配列番号Ｘ）（２００μｇの単回用量、または１０μｇ、５０μｇもしくは２００μｇの用量、次いで４週目に等量の追加免疫）あるいはＺＩＫＶ　ｐｒＭＥ抗原に融合したＪＥＶシグナルペプチド（ｍＲＮＡ－１８９３、配列番号Ｘ）（１０μｇ、次いで４週目に等量の追加免疫）のいずれかをコードするｍＲＮＡを含むワクチン組成物で筋肉内（ＩＭ）に免疫した。８週目に１０００フォーカス形成単位（ＦＦＵ）のジカウイルスに動物を曝露させた。曝露３日後、４日後、５日後、６日後および７日後に血清を回収した。図１のデータは、ｍＲＮＡ－１３２５ワクチンの２００μｇの単回用量はほぼ完全な防御を与える一方で、ｍＲＮＡ－１８９３ワクチンは、意外にも２０倍低い用量で殺菌免疫をもたらすことを示す。中和抗体価（８週目に対するＥＣ_５０の倍率変化）を図２に示す。

Within the Zika family, there is a high level of homology within the prME sequence (>90%) across all strains so far isolated. The high degree of homology is also preserved when comparing the original isolates from 1947 to the more contemporary strains circulating in Brazil in 2015, suggesting that there is “drift” occurring from the original isolates. Furthermore, attenuated virus preparations have provided cross- immunization to all other strains tested, including Latin American/Asian, and African.Overall, this data suggests that cross-protection of all Zika strains is possible with a vaccine based on prME. In fact, the prM/M and E proteins of ZIKV have a very high level (99%) of sequence conservation between the currently circulating Asiatic and Brazilian viral strains.

　本開示のＺＩＫＶ　ＲＮＡワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン）は、ＺＩＫＶ　ｐｒＭＥタンパク質に（フレーム内で）融合したＪＥＶシグナルペプチド（例えば、配列番号１８）をコードする。特定のｐｒＭＥ配列は、任意のＺＩＫＶ株、例えば、当該技術分野において周知のＺＩＫＶ株またはその他本明細書に記載の株、例えば、ブラジル株、ミクロネシア株、またはアフリカ株に由来し得る。ジカファミリー（Ｚｉｋａ　ｆａｍｉｌｙ）内では、これまでに分離された全ての株にわたって、ｐｒＭＥ配列内に高レベルの相同性（９０％超）が存在する。この高度の相同性は、１９４７年の最初の分離株と２０１５年にブラジルで循環したより現代の株とを比較した場合にも保存されており、これは、最初の分離株から「ドリフト」が生じていることを示唆している。さらに、弱毒化ウイルス製剤は、ラテンアメリカ／アジア、およびアフリカの株を含む他の全ての試験した株に対して交叉免疫を与えた。全体として、このデータはｐｒＭＥベースのワクチンを用いて全てのジカ株（Ｚｉｋａ　ｓｔｒａｉｎ）の交叉防御が可能であることを示唆する。実際に、ＺＩＫＶのｐｒＭ／Ｍタンパク質およびＥタンパク質は、現在循環しているアジアウイルス株とブラジルウイルス株の間で、著しく高いレベル（９９％）の配列保存性を有する。

vaccine efficacy（ワクチン有効率）

• ワクチンを接種せずに感染した人が、接種した場合に感染を防げた割合
• 臨床試験によって得られる数値

vaccine effectiveness（ワクチン有効性）

• ワクチン接種有無以外の因子も考慮した、実際の社会の中でワクチン接種によって感染を防止できる程度を示したもの

参考資料：

• http://jsv.umin.jp/journal/v60-1pdf/virus60-1_33-48.pdf
• https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjh/68/3/68_153/_pdf
• https://www.who.int/influenza_vaccines_plan/resources/Session4_VEfficacy_VEffectiveness.PDF?ua=1

Vaccine efficacy may be expressed as a proportionate reduction in disease attack rate (AR) between the unvaccinated (ARU) and vaccinated (ARV) study cohorts and can be calculated from the relative risk (RR) of disease among the vaccinated group with use of the following formulas:
Efficacy = (ARU – ARV)/ARU x 100; and
Efficacy = (1-RR) x 100.
Likewise, vaccine effectiveness may be assessed using standard analyses (see, e.g., Weinberg et al., J Infect Dis. 2010 Jun 1 ;201(11): 1607-10). Vaccine effectiveness is an assessment of how a vaccine (which may have already proven to have high vaccine efficacy) reduces disease in a population. This measure can assess the net balance of benefits and adverse effects of a vaccination program, not just the vaccine itself, under natural field conditions rather than in a controlled clinical trial. Vaccine effectiveness is proportional to vaccine efficacy (potency) but is also affected by how well target groups in the population are immunized, as well as by other non-vaccine-related factors that influence the ‘real- world’ outcomes of hospitalizations, ambulatory visits, or costs.

　ワクチン有効率は、ワクチン非接種（ＡＲＵ）試験コホートとワクチン接種（ＡＲＶ）試験コホート間の疾患罹患率（ＡＲ）の比例的低下として示すことができ、次の式：有効率＝（ＡＲＵ－ＡＲＶ）／ＡＲＵ×１００、および有効率＝（１－ＲＲ）×１００を使用して、ワクチン接種群間の疾患の相対危険（ＲＲ）から算出することができる。
　同様に、ワクチン有効性は、標準的な分析法を用いて評価することができる（例えば、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ．２０１０　Ｊｕｎ　１；２０１（１１）：１６０７－１０を参照のこと）。ワクチン有効性は、（高いワクチン有効率を有すると既に証明されている可能性のある）ワクチンが、母集団においていかに疾患を減少させるかを評価するものである。この基準は、対照臨床試験内ではなく自然なフィールド条件下で、ワクチン自体のみならず、ワクチンプログラムの利益と悪影響の正味のバランスを評価することができる。ワクチン有効性は、ワクチン有効率（効力）に比例するが、母集団中の標的集団がいかに良好に免疫されたかによって、加えて、入院、外来受診またはコストの「実際の」結果に影響を与える他の非ワクチン関連因子によっても影響される。

Vaccine efficacy may be expressed as a proportionate reduction in disease attack rate (AR) between the unvaccinated (ARU) and vaccinated (ARV) study cohorts ～

ワクチン有効率は、ワクチン非接種（ＡＲＵ）試験コホートとワクチン接種（ＡＲＶ）試験コホート間の疾患罹患率（ＡＲ）の比例的低下として示すことができ、～

Vaccine effectiveness is proportional to vaccine efficacy (potency) but is also affected by how well target groups in the population are immunized, as well as by other non-vaccine-related factors that influence the ‘real- world’ outcomes of hospitalizations, ambulatory visits, or costs.

ワクチン有効性は、ワクチン有効率（効力）に比例するが、母集団中の標的集団がいかに良好に免疫されたかによって、加えて、入院、外来受診またはコストの「実際の」結果に影響を与える他の非ワクチン関連因子によっても影響される。