徐放性製剤の背景技術部分：訳して公開訳と比較する

学習メモです。

昨日徐放性製剤の日本語明細書を読んでいました。

その状態で類似の英文明細書の背景技術部分をどの程度訳せているのか、公開訳と比較した結果です。

冒頭からやらかしていますが、そのまま記載します。

概要

原文372ワード。

訳出所要時間1時間32分。

原文：WO2014078486A1
https://patents.google.com/patent/WO2014078486A1/en

公開訳：2019-112436
https://www.j-platpat.inpit.go.jp/c1800/PU/JP-2019-112436/816689D88E562F0F01EF819C822D19BA15D0DECB19AAA9D4302E37C7CFCC7DDA/11/ja

ルキソリチニブという薬剤について解説ページを少し読んでから、背景技術部分のみ自力翻訳して、チェックの工程を挟まずに公開訳と比較。

明細

黒字が自分の訳、青字が公開訳です。

この囲み部分は公開訳と比較した時の自分の頭の中です

SUSTAINED-RELEASE DOSAGE FORMS OF RUXOLITINIB
ルキソリチニブの徐放性投与形態
ルキソリチニブの徐放性投薬形態

FIELD OF THE INVENTION
【技術分野】

The present invention relates to sustained-release formulations and dosage forms of ruxolitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are useful in the treatment of Janus kinase-associated diseases such as myeloproliferative disorders.

本発明は、骨髄増殖性疾患等のヤヌスキナーゼ関連疾患の治療に有用である徐放性製剤及びルキソリチニブ又はこれらの製薬上許容できる塩の投与形態に関する。

本発明は、骨髄増殖性疾患などのヤヌスキナーゼ関連疾患の治療に有用である、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の徐放性製剤および投薬形態に関する。

いきなり「なかったこと」にしようかと思った。
非常に恥ずかしいのですがそのまま。
いきなり係り受けを間違えている。
下記のように切ってしまっている。
sustained-release formulations/
and dosage forms of ruxolitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

「sustained-release formulations and dosage forms」がチャンクに見えていなかった。

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BACKGROUND OF THE INVENTION
【背景技術】

Ruxolitinib ((3 R)-3 -cyclopentyl-3 – [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol- 1 – yl]propanenitrile) is the first FDA approved Janus kinase (JAK) inhibitor and is the only drug currently approved for treatment of myelofibrosis.

ルキソリチニブ（（３Ｒ）ー３ーシクロペンチルー３ー［４ー（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１ーイル］プロパンニトリル）は、ＦＤＡが初めて認可したヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬であり、骨髄線維症の治療用に現在承認されている唯一の薬剤である。

ルキソリチニブ（（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル）は、初のＦＤＡに許可されたヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であり、骨髄線維症の治療に現在許可されている唯一の薬物である。

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Mascarenhas, J. et al. Clin Cancer Res. 2012 Jun 1 ; 18(11):3008-14. Epub 2012 Apr 2.
Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ，　Ｊ．　ら、　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２０１２　Ｊｕｎ　１　；　１８（１１）：３００８－１４．　Ｅｐｕｂ　２０１２　Ａｐｒ　２。
Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ，Ｊ．らのＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１２Ｊｕｎ１；１８（１１）：３００８－１４．Ｅｐｕｂ２０１２Ａｐｒ２（非特許文献１）。

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The compound has been shown in the clinic to effectively reduce spleen volume and improve total symptom scores in patients suffering from myelofibrosis.

当該化合物は、骨髄線維症を有する患者において、脾臓容積を効果的に縮小し総症状スコアを改善することが臨床で示されている。

化合物は、骨髄線維症患者において効果的に脾臓体積を低減し、総症状スコアを改善することが、臨床において示されている。

骨髄線維症を有する患者→骨髄線維症患者がベター

reduce spleen volume
http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/300242_4291034F1029_1_08　）（ルキソリチニブの添付文書）に、
骨髄線維症患者における合併症の主な要因11）である脾腫に関して、主要評価項目である24週時に脾臓容積がベースラインから35％以上縮小した被験者の割合は31.7％であった。との記載あり。但し一般的な使用例としては脾臓体積の方が多い→どちらかに統一すればOKだろう。

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See, e.g., Verstovsek, S., et al. “A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis,” N. Eng. J. Med., 2012, Mar l :366(9):799-807, which is incorporated herein by reference in its entirety, which reports the results of a Phase 3 clinical trial (COMFORT -I Study) of ruxolitinib for myelofibrosis.

例えば、骨髄線維症に対するルキソリチニブの第ＩＩＩ相試験（ＣＯＮＦＯＲＴ－Ｉ試験）の結果を報告し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＶｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，　Ｓ．らの“Ａ　ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，　ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ　ｆｏｒ　ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，＂Ｎ．　Ｅｎｇ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　２０１２，　Ｍａｒ　ｌ　：３６６（９）：７９９－８０７　を参照されたい。

例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｓ．らの“Ａｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂｆｏｒｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ１：３６６（９）：７９９－８０７（非特許文献２）を参照されたく、それは、骨髄線維症に対するルキソリチニブの第３相臨床試験（ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験）の結果を報告している。

訳抜け：第III相試験→第III相臨床試験
, which ～、,whichの裁き方は「本明細書に組み込まれ～」を先にして「～を報告している」と「～を参照」を近くしたほうがわかりやすい。

＜訂正＞
例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、骨髄線維症に対するルキソリチニブの第ＩＩＩ相臨床試験（ＣＯＮＦＯＲＴ－Ｉ試験）の結果を報告しているＶｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，　Ｓ．らの“Ａ　ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，　ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ　ｆｏｒ　ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，＂Ｎ．　Ｅｎｇ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　２０１２，　Ｍａｒ　ｌ　：３６６（９）：７９９－８０７　を参照されたい。

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See also, Harrison, C. et al,”JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis,” N. Eng. J. Med., 2012, Mar l ;366(9):787-98 reporting Phase 3 clinical trial results of the COMFORT-II study, which is incorporated herein by reference in its entirety.

また、第ＩＩＩ相試験であるＣＯＮＦＯＲＴ－ＩＩ試験の結果を報告し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＨａｒｒｉｓｏｎ，　Ｃ．らの＂ＪＡＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ　ｖｅｒｓｕｓ　ｂｅｓｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，＂Ｎ．　Ｅｎｇ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　２０１２，　Ｍａｒ　ｌ　；３６６（９）：７８７－９８も参照されたい。

また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＣＯＭＦＯＲＴ－ＩＩ試験の第３相臨床試験結果を報告している、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．らの“ＪＡＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｉｔｈｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｂｅｓｔａｖａｉｌａｂｌｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ１；３６６（９）：７８７－９８（非特許文献３）も参照されたい。

・clinical trialは上記と同じ。JustRight!へ登録する
・係り受けミス
Phase 3 clinical trial results of the COMFORT-II study
ｘ）第ＩＩＩ相試験であるＣＯＮＦＯＲＴ－ＩＩ試験の結果
○）ＣＯＮＦＯＲＴ－ＩＩ試験の第ＩＩＩ相臨床試験の結果
「ＣＯＮＦＯＲＴ－ＩＩ」という名前の臨床試験の中の第III相試験ということはわかっていた（はず）だが、この手のミスが本当に多い。

見える（切っている）ところがおかしい。たぶん下記のように見ている。
Phase 3 clinical trial // results of the COMFORT-II study
とにかくチャンクで読むという読み方を鍛えるべきか（自分の訳文の意味を考えるのも当然として）。

＜訂正後＞
また、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、第ＩＩＩ相臨床試験であるＣＯＮＦＯＲＴ－ＩＩ試験の第ＩＩＩ相臨床試験の結果を報告している、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，　Ｃ．らの＂ＪＡＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ　ｖｅｒｓｕｓ　ｂｅｓｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，＂Ｎ．　Ｅｎｇ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　２０１２，　Ｍａｒ　ｌ　；３６６（９）：７８７－９８も参照されたい。

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To date, all published human clinical data for ruxolitinib relate to dosing of an immediate-release formulation.

これまで、公表されたルキソリチニブのヒト臨床データはすべて、即放性製剤の投与に関する。
これまで、ルキソリチニブに関する全ての公開されたヒト臨床データは、速放性製剤の投与に関する。

即放性製剤か速放性製剤か。
https://www.pmda.go.jp/files/000156301.pdf　（ICH-Q6A）
溶出速度の変化がバイオアベイラビリティに著しい影響を与えることが示された即放性製剤（immediate-release dosage forms）については、許容できないバイオアベイラビリティを示すロットを識別し得る試験条件を設定することが望ましい→が、ICHの訳文はあくまで参考。

一般的には速放性が多い。
同一出願人で特許検索しても訳例の統一は見られないのでどちらかに統一する→一般的に速放性錠剤が使用されているので速放性製剤で登録する。

＜訂正＞
これまで、公表されたルキソリチニブのヒト臨床データはすべて、速放性製剤の投与に関する。

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However, ruxolitinib is a BCS Class I molecule with rapid oral absorption and a short half-life of about 3 hours.

しかし、ルキソリチニブは、迅速に経口吸収され約３時間の短い半減期を有するＢＣＳクラスＩの分子である。

しかしながら、ルキソリチニブは、迅速な経口吸収および約３時間の短い半減期のＢＣＳクラスＩ分子である。

http://www10.showa-u.ac.jp/~jcop/download_first_congress_new_pdf/JCoP_lecture_Towa_Tachiki.pdf
参考：BCS Classについて。溶解性と膜透過性によって4クラスに。クラス1は溶解性も高く膜透過性も高い。

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See, Shi et al, J. Clin. Pharmacol. 2012 Jun;52(6):809-18. Epub 2011 May 20.

ＳｈｉらのＪ．　ＣＬＩＮ．　ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．　２０１２　ＪＵＮ；５２（６）：８０９－１８．　ＥＰＵＢ　２０１１　ＭＡＹ　２０を参照のこと。

ＳｈｉらのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２Ｊｕｎ；５２（６）：８０９－１８．Ｅｐｕｂ２０１１Ｍａｙ２０（非特許文献４）を参照されたい。

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These properties result in a high peak/trough plasma concentration ratio in human subjects leading to multiple daily doses for optimal treatment, and potentially contributing to problems with patient compliance and unwanted side effects.

これらの特性により、ヒト被験者におけるピーク／トラフ血漿濃度比は高値となり、最適治療のために１日複数回の投与をもたらし、患者のコンプライアンス及び不要な副作用に関する問題の潜在的な要因となる。

これらの特性は、最適治療のために複数回の１日用量をもたらし、患者コンプライアンスに関する問題および望ましくない副作用に潜在的に寄与する、ヒト対象中の最高／最低血漿濃度比をもたらす。

high peak/trough plasma concentration ratio
確かにピーク／トラフ血漿濃度比という言い方もなく最高／最低血漿濃度比という言い方もない。
「trough」は投与直前値なので「最低」とするには抵抗があったが（「トラフ値」＝最低値と限らないのではと思い込んでいた）、
https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%E3%83%94%E3%83%BC%E3%82%AF%E5%80%A4%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%95%E5%80%A4%E5%A4%89%E5%8B%95をみたら「この定常状態における血中濃度の最高値と最低値を，ピーク値およびトラフ値と呼ぶ」となっているので「最高／最低」にする。

ここの「high peak」の「high」は「peak/trough plasma concentration ratio」全体にかかる「high」、つまり、「濃度比が高い＝濃度差が大きい」と判断したがどうか。

上記のリンクにピーク値トラフ値変動の説明があり、定常状態で安定する（濃度変化が小さい）ほうが薬としては望ましい。この上の文で「吸収が早く半減期が短い」とあるので、この薬剤はすぐにピークに達し、そしてすぐに血中濃度が低下する薬剤ということになる。そのため、このhighはやはり「濃度比が高い」ことを意味していると考える。公開訳は明確には訳していない。

—–

multiple daily doses
自分）１日複数回の投与
公開訳）複数回の１日用量

daily doseは確かに「1日用量」が定訳。ただ、「複数回の1日用量」であると、例えば1日用量が100mgであった場合、朝昼晩100mgをそれぞれ投与＝300mgになって意味が異なるのでは。

”multiple daily doses”→検索結果は80ｋほど
だが、基本的にsingle or multiple daily doses（単回投与又は反復投与）として使用されている。
↓
ここで「反復投与」はありか。繰り返し投与とか。やはり毒性試験で使用される用語なのでなじまない。
↓
自分の訳のままにする

——

potentially contributing to problems with patient compliance and unwanted side effects

患者のコンプライアンス及び不要な副作用に関する問題の潜在的な要因となる。
患者コンプライアンスに関する問題および望ましくない副作用に潜在的に寄与する

problemsがどこまでかかっているかの違い。
”problems with unwanted side effects”という言い方もあるので、「unwanted side effect」までかかっているとみてもおかしくないと考える。
「望ましくない副作用に潜在的に寄与」には違和感がある。「悪いこと（副作用）に対して寄与するというのが個人的には受け入れられないが、検索するとそこそこ出てくる。
J-platpatでも87件。

「患者コンプライアンス」は用語としてある（調べなかった）ので訂正。

—–
These properties result in a high peak/trough plasma concentration ratio in human subjects leading to multiple daily doses for optimal treatment, and potentially contributing to problems with patient compliance and unwanted side effects.

最後に文全体の関係について。
血漿濃度比が高値になるから、（血中濃度を維持するために）投与回数が増え、（投与回数が増えることが原因で）患者コンプライアンスや副作用の問題がでてくる。
その因果関係が私の訳文ではちゃんと見えていないため、公開訳のように訳すほうがよい。
↓
＜訂正後＞
これらの特性により、最適治療のために１日複数回の投与をもたらし患者コンプライアンス及び不要な副作用に関する問題の潜在的な要因となる、ヒト被験者における最高／最低血漿濃度比の高値を引き起こす。

（これらの特性により、～引き起こす、までが長いのが気になる。「１日複数回の投与をもたらし」「血漿濃度比の高値を引き起こす」も座りがよくないなと感じるが切りが無いのでとりあえずこれはこれで）

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Ruxolitinib therapy is often associated with the adverse events of thrombocytopenia(low platelet count) and anemia (low hemoglobin).

ルキソリチニブによる治療はしばしば、血小板減少症（血小板数低値）及び貧血（ヘモグロビン低値）の有害事象を伴う。
ルキソリチニブ療法は多くの場合、血小板減少症（低い血小板数）および貧血（低いヘモグロビン）の有害事象に関連する。

associated withはここでは治療により伴う副作用という意味で、「関連する」よりも「伴う」の方が意味は明確になると考える。

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Thrombocytopenia is dose-dependent and considered the dose-limiting toxic effect.
血小板減少症は用量依存的であり、用量制限的な毒性作用と考えられる。
血小板減少症は用量依存的であり、用量制限毒性効果と見なされる。

dose-limiting toxic effect.
dose-limiting toxicity (DLT)　用量制限毒性（これ以上増量できない毒性）については知っていたが、”用量制限毒性効果”という言い方は（ほぼ）ない。

“毒性効果”という言い方も確かにあるが、やはり個人的に「毒性（悪いもの）」と「効果」を組み合わせるのに抵抗がある。
↓
意味は間違いなく伝わるので用量制限的な毒性作用のままとする。

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Accordingly, there is a need for new and improved formulations of ruxolitinib that not only mitigate adverse side-effects in patients, but still achieve therapeutic efficacy, and also facilitate administration of the drug such as by reducing the number of doses required to achieve a therapeutic effect.

したがって、患者の有害な副作用を緩和するのみならず、治療効果を達成し、更に治療効果を達成するために必要な投与回数を減少させることなどにより薬剤の投与を容易にする、ルキソリチニブの新規かつ改良された製剤が必要とされている。

したがって、患者における有害な副作用を軽減するだけではなく、なおも治療効果を得、さらに治療効果を得るために必要とされる投与回数を低減することなどによって、薬物の投与を促進する、ルキソリチニブの新しく改善された製剤の必要性がある。

・still achieve therapeuticのstillは完全に抜けていた。
・achieve therapeutic efficacy ｢治療効果を達成｣という言い方もあるが、ここでは特定の治療効果や尺度に言及しているわけではないので「得る」の方が自然。訂正する。
・facilitate administration of the drug　
投与回数が減れば投与の負担が減る→投与しやすくなる→容易になる、と特に考えずに「容易」としてしまったが、少し立ち止まって考えるべきだったか。
公開訳の「促進」は、投与回数が減れば投与の負担が減る→患者がコンプライアンス遵守しやすくなる（飲み忘れなどがなくなる）→投与しやすくなる＝投与を促進する、という考えだろう。確かに。
ただ、「投与を促進」はやはり違和感。推進、助ける？
↓
しっくりこない。やはり「容易に」が一番座りがよいと思う。

＜訂正＞
したがって、患者の有害な副作用を緩和するのみならず、一層の治療効果を得、更に治療効果を得るために必要な投与回数を減少させることなどにより薬剤の投与を容易にする、ルキソリチニブの新規かつ改良された製剤が必要とされている。

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The sustained-release formulations provided herein help meet these and other needs.
本明細書にて提供される徐放性製剤は、これら及び他の要求を満たす助けとなる。
本明細書に提供される徐放性製剤は、これらおよび他の必要性を満たすのに役立つ。